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L'histoire de Charmed commence avec les trois sœurs Halliwell - Prue, Piper et Phoebe - qui sont réunies six mois après la mort de leur grand-mère, Penny Halliwell. Réaménageant dans le manoir familial à San Francisco, la benjamine, Phoebe, découvre un vieux livre - le Livre des Ombres - dans le grenier. En lisant une formule extraite du livre, elle donne involontairement le point de départ à la réalisation d'une ancienne prophétie. Après une série d'événements étranges et extrêmement pénibles qui commence à leur arriver, les sœurs s'interrogent et finalement se rendent compte qu'elles sont des sorcières.
Elles découvrent que non seulement elles possèdent des pouvoirs surnaturels, mais en plus qu'elles sont issues d'une longue lignée de puissantes sorcières. La toute première sorcière de la lignée, Melinda Warren, possédait trois pouvoirs : le pouvoir de déplacer les objets par la pensée, d'arrêter le temps et de voir dans le futur. Melinda est morte sur le bûcher pendant les procès des sorcières de Salem. Cependant, avant de mourir, elle a souhaité que toutes les générations de sorcières qui lui succéderaient deviennent de plus en plus fortes avec comme point culminant l'arrivée de trois sœurs. Elles seraient les sorcières les plus puissantes que le monde ait pu connaître. Ces trois sorcières bienfaisantes formeraient le « Pouvoir des Trois », la plus puissante force magique de tous les temps.
Prue Halliwell, l'aînée et la plus protectrice des trois, développe le pouvoir de télékinésie et arrive à bouger les objets par la pensée. Son pouvoir se déclenche en général lorsqu'elle est en colère et, au début, elle l'utilise par l'intermédiaire de ses yeux. Mais elle arrive très vite à canaliser la puissance de son pouvoir dans ses mains, tout comme son ancêtre Brianna et sa grand-mère (qui utilise pour la première fois la télékinésie dans un épisode de la première saison intitulé Le pacte). Elle développe par la suite le pouvoir de projection astrale qui lui permet de projeter son corps astral où elle le désire. Son pouvoir de projection astrale se développe pour la première fois dans un épisode de la deuxième saison (Usurpation d'identité) quand elle ressent le besoin pressant d'être à deux endroits en même temps. Elle est capable d'utiliser son pouvoir de télékinésie en complément de son pouvoir de projection astrale. Dans l'épisode de la troisième saison intitulé À fleur de peau, une des dernières fois où elle utilise son pouvoir de projection astrale, elle arrive à projeter son corps astral sans que son corps « physique » ne perde conscience grâce au pouvoir d'empathie qu'elle obtient dans l'épisode À fleur de peau (elle perd ce pouvoir après avoir vaincu le demon de cet épisode).
Piper Halliwell, d'abord la cadette (et la médiatrice), puis l'aînée, reçoit le pouvoir d'arrêter le temps. Au début, Piper a du mal de maîtriser son pouvoir. De plus, celui-ci n'a qu'une portée limitée et il ne lui permet pas de maintenir les gens ou les objets figés pendant très longtemps. Elle doit attendre que son pouvoir se développe pour que celui-ci ait une portée plus significative. Elle arrive à figer des pièces entières, ou à concentrer son pouvoir sur un objet ou une personne sans que tout ce qui se trouve autour soit pour autant figé. Elle arrive ensuite à maintenir des démons ou des gens figés tout en libérant certaines parties de leur corps, comme leur tête, ce qui est très pratique lorsqu'elle doit interroger des démons (elle utilise pour la première fois son pouvoir de cette façon dans un épisode de la troisième saison intitulé Démon contre démon). Piper peut aussi figer des personnes pendant une très longue période sans être obligée de rester dans la pièce pour maintenir l'effet de son pouvoir. Plus tard, il sera révélé que le fonctionnement de son pouvoir est basé sur les molécules : c'est en ralentissant les molécules qu'elle arrive à arrêter le temps. Son pouvoir va ensuite évoluer et permettre à Piper non seulement de ralentir les molécules mais aussi de les accélérer. Elle sera alors capable de faire éclater des objets en morceaux et de faire exploser des démons. Son pouvoir d'arrêter le temps est au début provoqué par la peur, la panique et la surprise tandis que son pouvoir « d'explosion » (avant qu'elle ne le maîtrise complètement) est déclenché par la colère.
Phoebe Halliwell, d'abord la benjamine, puis la cadette, reçoit le pouvoir de prémonition qui lui permet de voir l'avenir. Son pouvoir se déclenche lorsqu'elle touche des objets ou des gens (ou bien simplement en étant dans une pièce lorsqu'elle celle-ci est forte en ondes psychiques). Au départ considéré comme passif, son pouvoir va devenir actif. Avec le temps, il évolue de différentes façons. Ainsi, elle commence à avoir des visions d'événements passés dans un épisode de la première saison intitulé La sorcière de Salem, ce qui fait d'elle la première des trois sœurs qui voit son pouvoir évoluer. Son pouvoir de prémonition devient ensuite plus fort et lui permet de ressentir les émotions de sa prémonition. Par exemple, elle est capable de percevoir ce que ressent sa mère qui se noie dans un épisode de la deuxième saison (Le démon du lac). Sa capacité à ressentir des émotions dans ses prémonitions peut servir de prédiction pour un de ses pouvoirs qui se développera plus tard : le pouvoir d'empathie. Dans un épisode la cinquième saison intulé "Le mauvais œil", Phoebe cherche l'aide de gitans pour comprendre pourquoi elle n'a pas eu de prémonitions depuis longtemps. Elle a alors une prémonition tout à fait inhabituelle: elle se projette à l'intérieur de celle-ci et lorsqu'elle est blessée dans sa prémonition, elle l'est aussi dans le monde réel. Cependant, ce genre de prémonitions n'arrive que très rarement. Phoebe peut aussi partager ses prémonitions avec ceux qui ont un don de prévoyance. Elle développe ensuite le pouvoir de lévitation, qui est très pratique lorsqu'il est allié à ses techniques d'arts martiaux. Celui-ci est vu pour la première fois dans un épisode de la troisième saison intitulé Faces cachées. Son pouvoir d'empathie, qui apparaît dans la sixième saison, lui permet de lire les émotions des autres. Elle peut réussir à canaliser ses pouvoirs et à renvoyer les attaques de démons ou d'autres forces magiques comme c'est le cas avec les Valkyries dans l'épisode L'âme des guerrières - 2^e partie. Plus tard, elle perd ses pouvoirs, puis retrouve son pouvoir de prémonition. Elle a pu regagner ses pouvoirs de lévitation et d'empathie, mais cela n'est pas mentionné.
Après la mort tragique et inattendue de Prue, les deux autres sœurs - Piper et Phoebe - apprennent qu'elles ont une demi-sœur qui s'appelle Paige Matthews. Cette dernière est née de l'union clandestine entre leur mère Patty et son être de lumière Sam (un être de lumière est en quelque sorte l'ange gardien d'une sorcière). Comme ce type d'union était interdit à l'époque, Sam et Patty ont confié leur bébé à sœur Agnes, une nonne, en lui demandant de choisir un prénom pour l'enfant qui commence par la lettre « P » afin de perpétuer la tradition. La famille Matthews a ensuite adopté la petite fille. De son père être de lumière, Paige a hérité du pouvoir de disparaître et d'apparaître où elle le désire et quand elle le désire (l'éclipse). Ce pouvoir est au début déclenché par la peur et la surprise. Selon la prophétie du « Pouvoir des Trois », la troisième sœur a le pouvoir de télékinésie. Le fait qu'elle soit mi-sorcière, mi-être de lumière affecte les pouvoirs que Paige hérite de Patty. Contrairement à la télékinésie de Prue, Paige ne peut faire bouger des objets qu'en les appelant. Les pouvoirs d'être de lumière de Paige se développent petit à petit et particulièrement au milieu de la huitième saison lorsqu'elle arrive à guérir et à localiser les autres.
L'un des thèmes récurrents dans la série est la bataille livrée par les sœurs pour réussir à mener une « vie normale » tout en remplissant leurs responsabilités en tant que sorcières. Le fait qu'elles doivent garder secret leur véritable identité vis à vis du monde extérieur est parfois un véritable fardeau qui crée des tensions dans leur vie professionnelle tout comme dans leur vie affective. Peu de gens connaissent leur secret et les aident de façon régulière. Le plus important d'entre eux est Leo Wyatt, un être de lumière chargé par les Fondateurs (les sages qui veillent à l'équilibre du monde magique par l'entremise des êtres de lumière) de guider les trois sorcières et de veiller sur elles. Leo fait beaucoup pour aider les sœurs : il les guérit lorsqu'elles sont blessées, les conseille collectivement ou individuellement, et sert de médiateur avec les Fondateurs. Il devient aussi le grand amour de Piper, son mari puis le père de ses enfants. Les autres personnes qui découvrent le secret des trois sœurs (au fil des saisons) sont les inspecteurs Andy Trudeau et Darryl Morris, l'homme à moitié démoniaque Cole Turner, le mystérieux homme venu du futur Chris Perry, les sœurs Billie et Christy Jenkins ainsi qu'Henry Mitchell (le mari de Paige) et toutes les autres créatures du monde magique.